国内首款选择性CK1α分子胶蛋白降解剂GLB-001获批临床

CK1α是一种由酪蛋白激酶1α1（CSNK1A1）基因编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已被证实对许多不同类型的恶性血液肿瘤和实体瘤的生长和存活至关重要，其通过直接调节几个主要信号通路，包括肿瘤蛋白53（p53）、Wnt/β-catenin和核因子κB（NF-κB）信号通路，在调控细胞稳态方面起着关键作用¹。来那度胺是一种多靶点的非选择性分子胶蛋白降解剂，通过与Cullin4（CUL4）-DNA损伤结合蛋白1（DDB1）-cereblon（CRBN）-环盒子蛋白1（RBX1）（CRL4^CRBN）E3泛素连接酶复合物中的底物蛋白受体CRBN相结合，靶向降解CK1α以及其他CRBN新底物蛋白，包括Ikaros家族锌指转录因子1（IKZF1）、Ikaros家族锌指转录因子3（IKZF3）和锌指蛋白91同源物（ZFP91）^2-4。来那度胺除了对多发性骨髓瘤（MM）和染色体5q缺失的较低危组骨髓增生异常综合征（del(5q) LR-MDS）具有治疗效果外，还在一些未获批适应症包括AML和慢性髓系白血病（CML）患者中作为单一疗法或与标准治疗药物联合使用中显示出临床活性⁵。文献研究及杭州格博生物临床前数据表明，来那度胺作为一种活性较弱且选择性较差的CK1α分子胶蛋白降解剂，其诱导CK1α降解程度与其在AML和MDS细胞系中的疗效相关，因此，来那度胺在未获批适应症患者中的有限临床活性可能归因于其对肿瘤细胞中CK1α降解不足，以及与降解IKZF1（来那度胺的另一种新型底物）产生的相关脱靶毒性导致的治疗中断相关⁶。