第二届分子胶药物开发峰会 | 格博生物大会口头报告First-in-class WIZ 分子胶降解剂临床前研究数据
2024年01月31日格博生物今日宣布，公司在2024年第2届全球分子胶药物开发峰会（2nd Molecular Glue Drug Development Summit, Boston, MA）上，以大会口头报告形式公布其自主研发的First-in-class WIZ靶点分子胶降解剂的临床前研究数据。
大会报告摘要信息
A First-in-Class WIZ Molecular Glue for the Treatment of Sickle Cell Disease and β-Thalassemia
——Dr. Adrian Contreras，Senior Principal Scientist at GluBio Therapeutics
Abstract:
• Reveal the discovery and optimization of a highly potent, selective, and orally bioavailable WIZ molecular glue drug candidate for treating sickle cell anemia and β-thalassemia
• Discuss the mechanism of action of this class of molecular glue, and its potential therapeutic value to alleviate red blood cell sickling in patients
关于WIZ 分子胶作用机制
转录因子WIZ（Widely Interspaced Zinc Finger）是G9a和GLP组蛋白3（Histone3，H3）甲基转移酶（Methyltransferase）复合物中的一个关键因子，其介导G9a/GLP与特异染色质区域的结合，并诱导催化该区域内组蛋白3第9位氨基酸（赖氨酸）的单甲基及双甲基化，从而特异性地抑制基因表达[1]。据文献报道，在成人红细胞中G9a或GLP的蛋白表达降低或酶活抑制可诱导编码γ类和β类珠蛋白肽链基因启动子中组蛋白H3赖氨酸9的低甲基化，导致胎儿血红蛋白（Fetal Hemoglobin，HbF）表达量的上调及血红蛋白A（Hemoglobin A，HbA）表达量的下降[2]。免疫调节剂泊马度胺（Pomalidomide）是一款分子胶蛋白降解剂（Molecular Glue Degrader），在体外可诱导成人红细胞分化过程中HbF的高度表达，虽然该作用机制目前为止还没有被阐明[3]。另外，泊马度胺可通过结合CRBN E3连接酶诱导WIZ的多聚泛素化并引发其蛋白降解[4]。综上所述，我们推论泊马度胺上调HbF极有可能是通过降解WIZ来起效的。
这次格博生物在第二届分子胶药物开发峰会上公布的WIZ分子胶降解剂的临床前数据证明，WIZ分子胶对HbF的表达诱导作用，与用RNAi技术抑制WIZ或BCL11A基因表达对HbF的表达诱导作用相当。而且，比泊马度胺有更高活性和更高选择性的WIZ分子胶降解剂可更有效、更特异地诱导HbF的表达，并大幅降低镰状细胞病患者外周血CD34+造血干细胞体外分化来的网织状红细胞的镰刀状变形，而且未表现出明显的细胞增殖和分化毒性，因此这类小分子WIZ分子胶降解剂是治疗镰状细胞病（Sick Cell Disease, SCD）和输血依赖性β-地中海贫血（Transfusion-dependent
β-thalassemia, TDT）的潜在新型疗效手段。
关于分子胶药物开发峰会 （Molecular Glue Drug Development Summit）
分子胶药物开发峰会为每年度举办的全球最高级别分子胶药物研发会议之一。峰会宗旨：联合大型制药公司、创新生物技术公司和顶尖学术机构，致力于加速全新的、理性设计的分子胶药物的发现、验证与临床应用转化。本届峰会为期三天，于北京时间2024年1月31日至2月2日在美国波士顿举行。
关于镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血（TDT）
血红蛋白（Hemoglobin，Hb）是红细胞内运输氧气的载体，其正常结构为1对α类珠蛋白肽链和1对非α类（分为β、γ、δ、或ε）珠蛋白肽链所组成的四聚体。在正常成年人中的Hb主要为HbA（α2β2），占Hb总量的90%以上，其次为HbA2（α2δ2，占比2-3%），以及HbF（α2γ2，占比低于2%）。婴儿和新生儿中HbF水平显著高于成年人，占Hb总量的70%左右，1岁后逐渐下渐降至成人水平。
SCD与TDT是由遗传性异常β类珠蛋白肽链引起的血液紊乱。SCD发病机理为HbA中β类珠蛋白肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常血红蛋白HbS（Hemoglobin S）。在脱氧状态时HbS分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使正常的双凹圆盘形红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）；镰刀状细胞的增多可严重影响正常血液流动，引发小毛细血管阻塞，从而导致疼痛危象和危及生命的主要器官受损及严重感染。而TDT是由β类珠蛋白肽链合成减少或缺失所导致的HbA合成不足而引发的遗传性溶血性贫血。按其病情和对输血的依赖性又分为中间型β-地贫（Thalassemia Intermedia，TI）和重型β-地贫（Thalassemia Major，TM）。TDT患儿通常在出生后3～6个月（TM）或2岁之后（TI）发病，表现为中至重度的溶血性贫血，可引起一系列的并发症。若未接受输血治疗，多数患儿将于5～10岁因感染诱发心功能衰竭而死亡；若输血未配合除铁治疗或除铁治疗不规范，则可导致铁沉积引起的器官损伤及并发症。
作为全球最常见的单基因遗传病之一，每年大约有30万新生儿患有SCD，全球有450万人患有SCD，平均预期寿命为40-60岁。《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》显示，全球地中海贫血基因携带者约3.45亿人，中国地贫基因携带者约3000万人，重型和中间型患者人数约30万，并正以每年约10%的速度递增，给患病家庭及社会医疗带来沉重的负担，成为不容忽视全球卫生健康问题。目前获批用于治疗SCD和/或TDT的药物非常有限，主要包括羟基脲、L-谷氨酰和Voxelotor等小分子药物。2022年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了蓝鸟生物（Bluebird Bio）公司开发的Zynteglo（通用名为Beti-Cel）上市，用于治疗需要定期输血的成人和儿童β-地中海贫血患者，这是第一个获批用于β-地中海贫血患者的离体慢病毒载体基因疗法，但Zynteglo药物定价高达280万美元。2023年12月，美国FDA批准了由美国福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）公司与瑞士CRISPR治疗公司共同开发的Casgevy（通用名为Exa-Cel）上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者，这是FDA批准的首款基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法。2024年1月，美国FDA又批准Casgevy用于治疗12岁及以上患者的输血依赖性β地中海贫血。Casgevy的药物定价为220万美元。Casgevy通过基因编辑技术剔除转录因子BCL11A基因的红细胞特异性增强子来抑制BCL11A的基因表达，从而诱导胚胎期血红蛋白HbF的高表达来替换SCD病患中有功能缺陷的HbS或TDT病患中表达量不足的HbA。羟基脲的下游治疗机理与Casgevy相似，也通过诱导HbF的高度表达来起到疗效，只是其HbF诱导量及相应的疗效远没有Casgevy好。因此，与Casgevy等效或更优的新型小分子HbF蛋白表达诱导剂对于SCD和TDT将有很大的治疗前景和市场潜力。
References
1. Bian et al. Elife (2015) 4: e05606.
2. Krivega et al. Blood (2015) 126 (5):665–672.
3. Parseval et al. J Clin Invest (2008) 118(1):248-58.
4. Yu et al. bioRxiv (2019) doi.org/10.1101/595389.